198. Скворцов В.В., Тумаренко А.В. Гепатопротекция при терапии хронического гепатита алкогольной этиологии //Consilium medicum. - 2009. - Т.11, N 8. - С. 32-35.
Гепатопротекция при терапии хронического гепатита алкогольной этиологии
Д.м.н., доцент Скворцов В.В., к.м.н. Тумаренко А.В.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ
Проблема хронических поражений печени является одной из основных и сложных в гастроэнтерологии. Хронические гепатиты включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии.
Среди всех форм хронических диффузных заболеваний печени на долю алкогольной болезни печени приходится приблизительно 24%. Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет или более 80 г не менее 5 лет вызывает риск развития алкогольного поражения печени. Одной из форм алкогольной болезни печени является хронический алкогольный гепатит. Хронический алкогольный гепатит формируется у 20-30% больных хроническим алкоголизмом. Под хроническим алкогольным гепатитом подразумевается хроническое поражение печени воспалительного характера, вызванное токсическим воздействием этанола на печень.
Патогенез алкогольной болезни печени (АБП) и алкогольного гепатита
Известно, что 90-98% алкоголя, попавшего в организм, метаболизируется в печени, преимущественно путем окисления, которое происходит в несколько этапов.
Основными этапами окисления алкоголя в печени являются: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода; окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая превращается в ацетилкоэнзим А; ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО2 и Н2О.
Также в метаболизме алкоголя принимают участие цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система, которая локализуется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума и наряду с метаболизмом алкоголя участвует в детоксикации лекарственных препаратов; а также каталазная система, окисляющая алкоголь (находится в цитоплазме и митохондриях).
При малых концентрациях в крови этанола включаются алкогольная дегидрогеназа и цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система.
При высоких концентрациях алкоголя в крови метаболизм этанола происходит за счет цитохром Р 450-зависимой и каталазной систем. Существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем играет иммунологическая составляющая.
Участие гуморальных механизмов проявляется прежде всего в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).
Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных печеночных инфильтратах, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с параметрами активности заболевания.
У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ТNF-альфа, которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТNF-альфа и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов присоединяется бактериальный эндотоксин, в избыточных количествах проникающий в системную циркуляцию благодаря повышенной проницаемости кишечной стенки.
Тяжесть патологии печени зависит от количества и продолжительности систематически употребляемого алкоголя. При неадекватном поступлении его в организм в результате образования токсических веществ наряду с жировой и белковой дистрофией, возникают некрозы гепатоцитов, мезенхимально-воспалительная реакция с возможным развитием токсического гепатита с прогрессирующим течением и с возможным исходом в цирроз печени. Систематический прием алкоголя приводит к гипоксии и некрозу паренхимы печени, главным образом в зоне центральных вен (центролобулярные некрозы). Некрозы гепатоцитов являются основной причиной коллагеногенеза и фиброгенеза.
Морфологически при развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина "алкогольный стеатогепатит". Тельца Мэллори представляют собой при окраске гематоксилин-эозином пурпурно-красные цитоплазматические включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако могут встречаться и при гепатитах другой этиологии. Имеется в той или иной степени выраженный фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон. Типичным признаком является лобулярная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами с участками фокального некроза. В различной степени выражен внутрипеченочный холестаз.
Хронический алкогольный гепатит сопровождается характерной клинической картиной хронического гепатита, включающей наличие боли в правом подреберье, выраженной астенизации, диспептических явлений, гепатомегалии, желтухи.
Важнейшая задача диагностики АБП - тщательный сбор алкогольного анамнеза. Учитывая склонность пациентов скрывать злоупотребление спиртными напитками, для практического применения предложены анкеты, из которых наибольшей известностью пользуется CAGE (аббревиатура составлена по ключевым словам вопросов на английском языке):
• Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?
• Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?
• Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?
• Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?
Каждому положительному ответу на вопрос присваивается 1 балл. 2 и более набранных баллов указывают на скрытое пристрастие к алкоголю.
При объективном исследовании следует обращать внимание на т.н. "алкогольные стигмы", к которым относятся расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, чувствительная гепатомегалия. Мультиорганное поражение у алкоголиков включает периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы. Наиболее постоянные признаки - умеренное увеличение и уплотнение печени и болезненность ее при пальпации.
При биохимических методах исследования отмечается увеличение сывороточных трансаминаз, что определяется степенью активности воспалительного процесса в печени: ГГТП, АСТ, АЛТ увеличиваются в 2-5 раз по сравнению с нормальными значениями, соотношение АСТ/АЛТ превышает 2, повышается уровень сывороточных триглицеридов, билирубина и холестерина, щелочной фосфатазы (особенно при холестазе), повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина А. Характерным диагностическим признаком является значительное снижение сывороточных трансаминаз на фоне абстиненции. При диагностике необходимо исключить наличие сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С, Д. При выраженной активности чаще наблюдаются явления холестаза, что сопровождается гипербилирубинемией преимущественно за счет его прямой фракции. Многократно повышается уровень g-глутамилтранспептидазы, увеличивается содержание щелочной фосфатазы (особенно при холестазе), концентрация IgA. . В последние годы за рубежом в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый трансферрин, повышение концентрации в крови которого происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.
При УЗИ выявляют умеренное или незначительное увеличение печени, структура паренхимы остается достаточно однородной с умеренным повышением эхогенности органа.
При дальнейшем злоупотреблении алкоголем практически неизбежно развитие цирроза печени.
Для определения степени гистологической активности вычисляется индекс гистологической активности по Knodell.
Показатели
Баллы 1. Перипортальные и мостовидные некрозы а) отсутствуют 0 b) слабо выраженные ступенчатые некрозы 1 с) умеренные ступенчатые некрозы (до 50% периферии большинства портальных трактов) 3 d) выраженные ступенчатые некрозы (свыше 50% большинства портальных трактов) 4 е) умеренные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 5 f) выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 6 g) мультилобулярные некрозы 10 II. Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы а) нет 0b)слабо выраженные (ацидофильные тела, баллонная дегенерация и/или разбросанные фокусы гепатоцеллюлярного некроза в 1/3 долек печени) 2с) умеренные (вовлечены 1/3 - 2/3 долек печени) 3 d) выраженные (вовлечено больше 2/3 долек печени) 4 III. Портальное воспаление а) отсутствует 0 b)cлабое (клетки воспалительного инфильтрата менее, чем в 1/3 портальных трактов) 1 с) умеренное (воспалительная инфильтрация в 1/3 - 2/3 портальных трактов) 3 d) выраженное (обильная воспалительная инфильтрация более чем в 2/3 портальных трактов) 4 IV. Фиброз а) отсутствует 0 b) фиброз портальных трактов 1 с) мостовидный фиброз (порто-портальный или порто-центральный) 3 d) цирроз 4 Примечание: максимальная сумма баллов (без учета фиброза) составляет 18.
Соответствие гистологической активности и активности процесса:
Индекс гистологической активности (баллы)
Активность процесса
1-3 минимальная
4-8 низкая
9-12 умеренная
13-18 высокая.
Повышение АЛТ в 1,5 раза по сравнению с нормой во многих случаях (но далеко не всегда) соответствует минимальной активности 2.
1. В 2-3 раза выше нормы - слабая активность 2.
2. В 3-10 раз - умеренная активность 3.
3. Более чем в 10 раз - выраженная активность воспалительного процесса в печени.
Для определения тяжести гепатита используется коэффициент Мэддрей, вычисляемый как 4,6 x (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50%.
Лечение
Первым и обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени. Следует учитывать, что полностью отказываются от употребления алкоголя после сообщения диагноза алкогольная болезнь печени не более трети пациентов; столько же значительно сокращают количество употребляемых спиртных напитков, около 30% игнорируют рекомендации врача.
Дефицит питания при алкогольном гепатите определяется практически у каждого пациента, тяжесть поражения печени коррелирует с выраженностью трофологической недостаточности. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал/сут с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела (при отсутствии энцефалопатии) и достаточным количеством витаминов (особенно группы В, фолиевой кислоты) и ненасыщенных жирных кислот, дефицит которых наиболее часто наблюдается у пьющих пациентов.
Главными задачами в лечении хронического алкогольного гепатита являются: защита гепатоцитов от разрушения, уменьшение или устранение воспаления в печеночной ткани, сдерживание развития фиброза печени и профилактика формирования цирроза печени.
Липоевая кислота назначается внутрь по 0,025-0,05 г 3 раза в день после еды в течение 20-30 дней, препарат Берлитион 300 (a-липоевая кислота) - по 2 таблетки в день per os после еды однократно.
Аденометионин (Гептрал), Глутаргин, Гепасол А усиливают антиоксидантную систему, восстанавливают запасы внутриклеточного глутатиона и мембранные структуры гепатоцитов, оказывают детоксицирующее действие, ускоряют регенерацию печеночной ткани, замедляют развитие фиброза, устраняют внутрипеченочный холестаз, вызванный алкоголем. Гептрал назначают внутривенно или внутримышечно по 800 мг в сутки в течение 2 недель, затем перорально по 800 мг 2 раза в сутки от 1 до 2 месяцев, а также для купирования абстинентного синдрома. Гепасол А 500 мл вводят внутривенно капельно со скоростью 40 капель в минуту (препарат противопоказан при обострении язвенной болезни). Глутаргин 4% или 40% растворы в ампулах по 5 и 10 мл для внутривенного введения применяют на протяжении 5-15 суток, затем переходят на таблетки: по 3 таблетки 3 раза в сутки в течение 1-2 месяцев.
Энтеросорбенты (энтеросгель, полисорб, силлард) на основе кремнезема, обладающие высокой гидрофильностью и поглотительной способностью в отношении токсических факторов (алкоголя), назначают в виде 1% водного раствора в первые 3-5 дней по 4-6 г в сутки, в дальнейшем в течение 3-6 дней по 2-3 г в день. Курс энтеросорбции - 6-10 дней.
В период обострения ежедневно внутримышечно 100 мкг витамина В12 (оксикобаламин, цианкобаламин) в течение 5 дней.
С целью более быстрого купирования алкогольного абстинентного синдрома и алкогольной интоксикации дополнительно ежедневно вводится 10-15 мл (600-900 мг) метадоксила (препарат для внутривенного введения растворяют в 500 мл 5% раствора глюкозы) в течение 5-7 дней.
При высокой степени активности гепатита назначается кортикостероидная терапия. Влияние стероидной терапии на выживаемость больных сохраняется в течение года, однако в дальнейшем без лечения нивелируется на протяжении 2-х лет, что связано с формированием и прогрессированием цирроза печени.
Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины на фоне применения у больных алкогольным гепатитом урсодезоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Препараты УДХК (Урсофальк, Урсохол) являются идеальными гепатопротекторами, их назначают в суточной дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела на протяжении 3-6 месяцев, у всех больных они значительно снижают уровни печеночных ферментов и билирубина независимо от выраженности холестаза.
Важнейшим моментом в определении правильной тактики лечения у больных хроническим гепатитом алкогольной этиологии является назначение гепатопротекторов.
Одним из препаратов, корригирующих желчеобразование, желчевыделение и оказывающих гепатопротективный эффект, является гепабене - комбинированный фармпрепарат растительного происхождения. Гепабене представляет собой сочетание натуральных активных растительных компонентов: плодов расторопши пятнистой (fructus silybi mariani) со стандартизированным количеством флавоноидов (50 мг силимарина, из них не менее 22 мг - силибинин), и экстрактов дымянки аптечной (fumaria officialis), содержащей не менее 4,13 мг алкалоидов дымянки аптечной в пересчёте на протопин.
Экстракт плодов расторопши, помимо протективного действия, оказывает мембраностабилизирующий, антиоксидантный, антифибротический, противовоспалительный эффекты. Вследствие этого препарат гепабене обосновано применяется при ХЗП различной этиологии.
Протективное действие силимарина обусловлено его взаимодействием с транспортными белками мембраны гепатоцита и, таким образом, предотвращением попадания токсических веществ внутрь клетки. Силимарин может проникать внутрь клеточного ядра, взаимодействовать с РНК полимеразой, приводя к увеличению количества рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков. Он стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов, улучшая таким образом функцию печени при различных острых и хронических заболеваниях её и функциональных расстройствах билиарного тракта. Подобными эффектами обладает силибинин, имеющий большую биологическую активность, по сравнению с силимарином.
Антиоксидантный эффект обусловлен взаимодействием силимарина со свободными радикалами в печени и превращением их в менее оксидантные соединения, что приводит к уменьшению интенсивности процессов перекисного окисления липидов и торможению дальнейшего разрушения клеточных структур. Силимарин, взаимодействуя с компонентами клеточной мембраны гепатоцита, предотвращает изменения её липидного слоя, улучшает метаболизм липопротеинов, нормализует их содержание в плазме крови, угнетает синтез холестерина в печени и ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности. Наряду с этим, силимарин усиливает процессы детоксикации, стабилизирует запасы глутатиона (одного из ведущих антиоксидантов), концентрация которого может снижаться при воздействии токсических веществ (в том числе и алкоголя). При участии глутатиона осуществляется переход жирорастворимых в водорастворимые токсины, что способствует их ускоренному выведению через почки. Более 80 % препарата выделяется с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Под влиянием кишечной микрофлоры значительная часть силимарина (до 40 %) реабсорбируется, участвуя в энтерогепатической циркуляции. Наряду с этим, силибинин, являющийся одним из активных алкалоидов расторопши пятнистой, имеет фенольную структуру и обладает способностью улавливать свободные радикалы и эффективно прерывать патологический цикл перекисного окисления липидов; при этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода.
Антифибротическое действие силимарина связано с ингибированием NF-kВ, протеин киназы, замедлением активации звездчатых ретикулоцитов, а также снижением коллагенообразования.
Противовоспалительная активность препарата обусловлена ингибированием синтеза лейкотриенов и прерыванием 5-липоксигеназного пути воспаления. Показана выраженная ингибиторная активность в отношении лейкотриена В4 (LTB4), нуклеинового фактора kВ (NF-kВ) в эксперименте на культуре купферовских клеток.
Второй растительный компонент гепабене, содержащий алкалоиды фумарии, обладает спазмолитическим, холеретическим, холекинетическим и антилитолитическим эффектами. Протопин - основное действующее вещество дымянки аптечной увеличивает выработку эндогенного холецистокинина и секретина, в норме регулирующих продукцию желчи, моторику желчевыводящих путей и работу сфинктерного аппарата. Применение дымянки аптечной приводит к нормализации как ослабленного, так и усиленного холереза, стабилизации дебита секретируемой желчи. Препарат обладает спазмолитическим эффектом, снижает тонус сфинктера Одди, предупреждает развитие конкрементов в протоковой системе, регулирует процессы желчевыделения, облегчая поступление желчи в кишечник. Кроме того, благодаря механизму обратной связи фумария снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи и нормализует её биохимический состав. Фумария опосредованно стимулирует экзокринную функцию поджелудочной железы, улучшает пищеварительные процессы, восстанавливает микробиоценоз кишечника.
Результаты многообразных позитивных воздействий гепабене явились обоснованием для его использования при хроническом алкогольном гепатите, как и при многих других гастроэнтерологических заболеваний. Гепабене принимают во время еды (либо после еды) по 1 капсуле 3 раза в день. Доза препарата может быть увеличена до 6 капсул в день (по 2 капсулы 3 раза в день). При ночных болях целесообразно принимать дополнительно 1 капсулу перед сном. Препарат создан на основе натуральных продуктов и хорошо переносится больными. При соблюдении рекомендуемой схемы приёма побочных эффектов обычно не возникает.
Литература
1. Алейник С. И., Лео М. А., Алейник М. К., Либер Ч. С. Алкогольно-индуцированный печеночный окислительный стресс: защита путем фосфолипидного насыщения// Бол. мед. свободн. радик. - 1999. Љ 26. Стр. 609-619.
2. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Бол. орг. пищевар. 2000, Љ 3 (1). Стр.16-18.
3. Буеверов А. О., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. журнал, 2001, Љ 2. Т. 3, Стр. 61-65.
4. Ильченко Л.Ю. Применение гепабене в лечении больных с гепатобилиарной патологией //Трудный пациент, 2007, Љ 12.
5. Хазанов А. И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол, 2002, Љ 2, с. 6-15.
6. Abittan C., Lieber C. Alcoholic liver disease// Clin. perspect. in gastroenterol. 1999, Sept.-Oct., P. 257-263.
7. Bosron W.F., Ehrig T., Li T.K. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism // Sem Liver Dis. 1993, Љ 13, с.126-138.
8. Chedid A., Mendenhall C.L., Moritz T.E. Cell-mediated hepatic injury in alcoholic liver disease // Gastroenterology, 1993, N 2, с. 254-260.
9. French S.W., Nash J., Shitabata P. et al. Pathology of alcoholic liver disease// Sem Liver Dis, 1993, Љ 13, с.154-164.
10. Lieber C.S. Alcohol and the liver: 1994 update //Gastroenterology, 1994, с.1085-1099.
11. Mioni D., Burra P., Pujatti A. et al. Carbohydrate deficient transferrin (CDT) levels in alcohol abusers with and without severe liver disease // Gut, 1997, 43(1), A181.
12. Orrego H., Blake J.E., Blendis L.M. et al. Long-term treatement of alcoholic liver disease with propylthiouracil. Part 2: Influence of drop-out rates and of continued alcohol consumption in a clinical trial // J Hepatol, 1994, 20: 343-349.
13. Plevris J.N., Hayes P.C., Bouchier I.A.D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease.// Eur J Gastroenterol Hepatol, 1991, Љ3, с.653-656.
14. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system // 10 ed., Blackwell Science, 1997, P. 309-15.