185. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Скворцова Е.М. Миелодиспластические синдромы // Терапевт. - 2009. - N 8. - С. 32-37.
Миелодиспластические синдромы
Д.м.н., доцент Скворцов В.В., к.м.н.Тумаренко А.В., Скворцова Е.М.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ
Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу синдромов клональной недостаточности костного мозга, характеризующихся различной степенью нарушения функций пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток, что ведет к прогрессирующим цитопениям, качественным нарушениям на уровне эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, а также повышенной частотой трансформации в острый лейкоз.
ФАБ-классификация предусматривает следующие формы МДС:
1. Рефрактерная анемия (РА) диагностируется у 20-25% больных МДС, обычно старше 50 лет, характеризуется упорной или персистирующей анемией нормохромного типа, с низким содержанием ретикулоцитов - основной клинический признак.
2.Сидеробластная анемия с ринг-формами или рефракторная анемия с избытком кольцевых сидеробластов (СА) - наблюдаются у 15-20 % больных МДС, представляет собой упорный анемический синдром, который характеризуется наличием в костном мозге не менее 15% эритробластов с перинуклеарным кольцевым расположением железосодержащих гранул (ринг-формы).
3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) включает и сидеробластную анемию с бластозом костного мозга от 6 до 20%, наблюдается приблизительно у 10-18 % больных МДС, чаще пожилого возраста.
4. Рефракторная анемия с избытком бластов и бластной трансформацией ( РАИБ-трансф.) диагностируется у 20-25% больных МДС любого возраста (наблюдается и у детей) при клинической картине, аналогичной предыдущей форме, но при нарастании количества бластов в костном мозге до 20-30 % и появлении их в периферической крови (до 5 % и более).
5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) - 12-22 % больных МДС, характеризуется персистирующим необъяснимым моноцитозом периферической крови; бластные клетки в анализе крови могут не обнаруживаться, а в пунктате костного мозга их количество значительно варьирует (от 1 до 20 %).
Приведенные пять форм отнюдь не исчерпывают все клинико-цитологические варианты МДС. Достаточно часто (приблизительно у 10 % больных) наблюдаются рефрактерная цитопения, идиопатический макроцитоз, рефрактерная тромбоцитопения и т.д.
Классификация носит ориентировочный характер и указывает прежде всего на необходимость подробного разностороннего динамического обследования больных МДС, учета формы заболевания с целью выбора лечебной тактики и определения прогноза, а так же в целях унификации информации по проблеме МДС.
Клинико-лабораторные характеристики миелодисплазий
Клиническая и морфологическая картина МДС является результатом постепенного вытеснения нормальных гемопоэтических предшественников патологическими. В результате этого в периферической крови обнаруживаются прогрессирующие цитопении с чертами дисмиелопоэза при нормо- или гиперклеточном костном мозге.
В периферической крови могут наблюдаться различные сочетания анемии, лейкопении и тромбоцитопении, панцитопения.
Анемия - самый постоянный признак, как правило, нормоцитарная, нормохромная с кольцевыми сидеробластами или без них, проявляется анемическим синдромом, рефрактерна к проводимой терапии препаратами железа, витамином В12, фолиевой кислотой, преднизолоном. Содержание ретикулоцитов обычно снижено. У некоторых больных течение анемии осложняется гемолизом, в таком случае возможен ретикулоцитоз. Характерны нарушения эритропоэза в виде анизоцитоза, пойкилоцитоза, макроцитов, овалоцитов, телец Жолли, колец Кебота, базофильной пунктации цитоплазмы.
Лейкопения в основном проявляется гранулоцитопенией, но у части больных отмечается и снижение лимфоцитов. Число моноцитов, как правило, увеличено, особенно при ХММЛ, иногда нейтропении могут возникать задолго до анемии. Также наблюдаются признаки дисмиелопоэза: гипо- или гиперсегментация ядер нейтрофилов, гипогранулярность цитоплазмы, аномалия Пельгера, снижение функций нейтрофилов. Обнаруживаются морфологические дефекты лимфоцитов. Данный синдром имеет такие клинические проявления, как немотивированная лихорадка, слабость, недомогание, похудание, иногда лимфаденопатия, небольшое увеличение печени и селезенки. Из-за снижения уровня иммуноглобулинов вследствие дефективности иммунокомпетентных клеток прослеживается наклонность к инфекционным процессам.
Тромбоцитопения также часто сопровождает МДС. У некоторых больных геморрагический синдром является ведущим в клинической картине, что требует проведения дифференциальной диагностики с тромбоцитопенической пурпурой. Однако чаще количество тромбоцитов не достигает критических значений и геморрагии выражены умеренно. В ряде случаев имеет место тромбоцитоз. Морфологически и функционально тромбоциты аномальны, среди них много микроформ, нарушена агрегационная активность, антитела к тромбоцитам не определяются.
В костном мозге, в зависимости от вида МДС, может увеличиваться количество бластов, встречаются недифференцированные клетки, наблюдаются черты дисгемопоэза: пельгероидная аномалия нейтрофилов, микрогенерации мегакариоцитов, кольцевые сидеробласты.
В материалах трепанобиопсии определяющим гистологическим признаком является дезорганизация костномозговой ткани - аномальная локализация гемопоэтических клеток, повреждение стромы с участками очагового миелосклероза, миелофиброза, отека стромы, иногда находят преобладание жировой ткани над миелоидной, что расценивается как апластическая анемия.
Современные методы исследования кариотипа позволяют выявлять нарушения хромосом почти у 80% больных МДС. Чаще всего обнаруживаются анеуплоидия ( гипо- или гипердиплоидия); у половины больных выявляют аномальные клоны с характерными структурными изменениями в хромосомах, к ним прежде всего относится изменения хромосомы 5 - моносомия или делеция длинного плеча, отмечаемые в 16% случаев, аналогичные аберрации могут наблюдаться в хромосоме 7 (18%), сочетанные аномалии 5 и 7 хромосомы отмечены у 5% больных МДС с нарушениями кариотипа; кроме этого, нередко определяется трисомия хромосомы 8. Реже обнаруживаются изменения в 4, 1,20 и 17-й хромосомах.
Изучение иммунологических параметров при МДС свидетельствует о том, что даже при отсутствии знаков бластной трансформации имеются нарушения системы иммунитета в виде угнетения Т-хелперной и Т-киллерной активности, изменение функционального состояния Т-лимфоцитов, нарушения соотношения и взаимодействия и иммунорегуля- торных субпопуляций, что создает условия для аутоиммунных конфликтов ( наличие аутоантител к эритроцитам, тромбоцитам). Отмечено увеличение продукции иммунных комплексов, снижение уровня интерферона, в ходе развития заболевания выявляется гипогаммаглобулинемия, которая, как и нарушения в Т-клеточной системе иммунитета, возрастает в период бластной трансформации.
Иммунологическое типирование клеток крови больных с МДС выявило нарушение пропорциональности в экспрессии миелоидных и моноцитарных антигенов, что указывает на возможную утрату специфичности поверхностных антигенов в зависимости от линии дифференцировки, а это может быть связано с нарушением дифференциации гранулоцитарно-макрофагальных предшественников по двум расходящимся линиям: миелоидной и макрофагальной.
Очевидный полиморфизм клинико-гематологических и морфофункциона-льных характеристик МДС обьясняется объединением в этой группе двух принципиально отличных состояний: миелодиспластических и лейкозных.
Не исключено, что миелодисплазии являются клональной патологией, которая может способствовать развитию лейкоза на основе первичной хромосомной мутации.
Прогностически более благоприятные формы МДС (РА, СА) соответствуют развитию генетически нестабильных гемопоэтических клонов, сохраняющих способность к дифференцировке. В силу ряда неблагоприятных обстоятельств (ослабленный иммунологический надзор, генетическая нестабильность, экзо- и эндогенные бластомогенные факторы) происходит отбор более злокачественных клонов, что и приводит к превалированию лейкозного клона, который проявляет себя не сразу, но отчетливо определяется в таких формах как РАИБ, РАИБТ, ХММЛ.
К признакам, позволяющим прогнозировать или диагностировать ранний этап блатной трансформации, можно отнести следующие: поражение трех ростков кроветворения - дисгемопоэз либо двух - дизэритропоэз и дистромбоцитопоэз, постоянное наличие бластных клеток в костном мозге, большое количество морфологически дефектных гранулоцитов в лейкоконцентрате, резкое снижение уровня щелочной фосфатазы и повышение уровня лизоцима, изменение характера колониеобразования гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, изменение кариотипа. Наличие у пациента более чем половины этих признаков значительно повышает прогностическую значимость перечисленных тестов.
Выделяют 3 стадии процесса: 1- латентная, 2 - предбластная фаза, или фаза малой бластной трансформации и 3 - фаза бластоза.
I фаза - латентная - в определенной мере выявляется анамнестически, ретроспективно, характеризуется наличием неспецифических симптомов: слабостью, снижением работоспособности, субфебрилитетом, небольшими геморрагическими проявлениями (у отдельных больных), в гемограмме почти у всех больных отмечается нормо-, реже гипохромная анемия, у половины - двухростковая цитопения, у некоторых пациентов - панцитопения. У отдельных больных регистрируются тромбоцитоз, пельгеризм гранулоцитов, моноцитоз. Исследование костного мозга малоинформативно - может выявлять признаки дизэритропоэза, иногда дисгемопоэза без увеличения числа бластных форм в миелограмме. Гистологическое изучение обнаруживает либо угнетение, либо гиперплазию кроветворной ткани в отдельных костномозговых полостях, иногда плазматизацию, огрубение стромы, мелкоочаговые скопления или рассеянные немногочисленные бластные элементы, т. е. изменения, которые могут трактоваться как вторичные или миелодиспластические. В этот период клиническая диагностика лейкоза не имеет классического обоснования, т. к. современными методами не удается выявить патоморфологический субстрат заболевания и клональность процесса.
II фаза - фаза "малой" бластной трансформации, предбластоза - по своей клинико-лабораторной симптоматике может служить основой для диагностики малопроцентного лейкоза. Клинически она характеризуется нарастанием симптомов: увеличением печени почти у половины больных, увеличением селезенки (10-15%), учащением геморрагических проявлений, углублением степени и торпидности анемии (88%), появлением эритрокариоцитов в крови, незначительным, но неуклонным увеличением числа бластных клеток в миелограмме, нарастанием признаков дисгемопоэза, углублением цитопенического синдрома (иногда параллельно возрастает клеточность костного мозга и происходит замещение жировой ткани деятельным костным мозгом), появление бластных клеток в периферической крови (от 1 до 20%), сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов, колониеобразующая способность клеток-предшественников гранулоцитопоэза в этот период уменьшена, при кариологическом исследовании отмечаются качественные и количественные изменения хромосом. Продолжительность жизни больных после установления диагноза малопроцентного лейкоза обычно не превышает 24 месяца (в среднем 18 месяцев).
111 фаза - бластоз - характеризуется прогрессирующим бластозом костного мозга (более 30%) и крови, значительным ухудшением общего состояния больного, развитием выраженного геморрагического синдрома, интоксикации, присоединением инфекционных осложнений - пневмонии, парапроктитов, других гнойно-воспалительных процессов. При цитохимической идентификации чаше всего выявляются следующие варианты бластного криза: миелобластный (50% больных), миеломонобластный, монобластный, эритробластный, недифференцированный и очень редко лимфобластный. Продолжительность фазы бластоза - в среднем 6 месяцев. Причиной смерти у половины больных является прогрессирование основного заболевания либо присоединение инфекции, иногда - массивный геморрагический синдром.
Довольно внушительное количество случаев отсутствия бластной трансформации при МДС не противоречит фазности течения процесса, так как формирование бластоклеточного клона могло не осуществиться либо в результате гибели больного из-за других причин (инфекция), либо из-за стабилизации кроветворения на уровне пролиферации незлокачественных клонов и их постепенного вытеснения.
МДС характеризуется весьма неблагоприятным прогнозом. У 20-60% больных МДС с исходом в лейкоз заболевание кончается летально при средней продолжительности жизни 10-20 месяцев. Лишь у 10% больных клинико-гематологическая симптоматика нормализуется, остальные больные погибают на фоне развития синдрома недостаточности костномозгового кроветворения от кровотечений или инфекций. Интенсификация терапии даже в случае лейкозной трансформации, как правило, настолько усугубляет недостаточность кроветворения, что смертность больных увеличивается. Заместительная гемотрансфузионная терапия, стимуляция гемопоэза и иммунитета пока малорезультативны. Чаще всего трансформация МДС происходит в острый нелимфобластный лейкоз (миелобластный, миеломонобластный, эритромиелоз), реже - недифференцированный лейкоз, лимфосаркому и очень редко - в хронический миелолейкоз. Течение этой фазы 3-12 месяцев. Случаи выздоровления единичны и касаются вариантов РА и РАС.
РА: переход в острый лейкоз отмечается у 6-19% больных, продолжительность жизни после идентификации диагноза 18-20 месяцев (при колебаниях, по данным литературы, от 1,5 до 5 лет).
СА: частота переходов в острый лейкоз такая же или меньшая, чем при РА - 10-12% , продолжительность жизни больше, чем при других формах МДС - 25 месяцев (от 1,5 до 9 лет).
РАИБ: трансформация в острый лейкоз отмечена у 35-50% больных, медиана выживаемости - 13 месяцев (от 5 до 20 месяцев).
РАИБТ: исход в острый лейкоз отмечается у 70-80% больных, медиана выживаемости 10-12 месяцев.
ХММЛ: блатная трансформация наступает у 40-60% больных, чаще развивается острый миеломонобластный лейкоз. Продолжительность жизни больных 12-14 месяцев.
При наличии нарушений кариотипа выживаемость больных вдвое ниже, чем у пациентов без кариологических отклонений. Есть данные о том, что изменения хромосомы 5 - моносомия или делеция длинного плеча чаще ассоциируются с относительно благоприятным течением РА.
Проводились работы по выявлению прогностической значимости гипергранулярных бластов в плане сокращении длительности выживания и сроков возможной трансформации в острый лейкоз.
Бласты подразделяли на 3 группы - агранулярные (с полным отсутствием азурофильных гранул) - бласты 1 типа, гранулярные (менее 20 азурофильных гранул) - бласты 11 типа и гипергранулярные (более 20 азурофильных гранул)- бласты 111 типа.
Результаты: у больных РА с благоприятным прогнозом в общей популяции преобладают бласты 1 типа - 46%. Соотношение бластов 11 и 111 типов было практически одинаковым - соответственно 28 и 26%. У больных РА с неблагоприятным прогнозом бласты 1 типа составляли 24% от общей популяции, 11 типа - 40%, 111 типа - 36%.
У больных РАИБ с благоприятным прогнозом популяция бластных клеток была представлена только бластами 1 и 11 типов (52 и 48% соответственно), а у больных с неблагоприятным прогнозом доля бластов 1 типа была минимальной - 4%, бласты 11 типа составляли 27% и имело место явное преобладание бластов 111 типа - 69%.
В костном мозге у больных ХММЛ, как с благоприятным, так и с неблагоприятным прогнозом, не встретились бласты 1 типа. Соотношение бластов 11 и 111 типов в этих группах было практически одинаковым: соответственно 15 н 85% для первой группы, 19 и 81% - для второй. По данным представленного исследования у больных РА и РАИБ преобладание бластов I типа ассоциируется с благоприятным прогнозом. Преобладание в общей популяции бластов 11 и 111 типов у больных РАИБ свидетельствует о плохом прогнозе: ускорении наступления трансформации в острый лейкоз и/или сокращении длительности выживания.
У больных ХММЛ во всех исследованных случаях популяция бластных клеток была представлена только бластами 11 и 111 типов. При этом не обнаружили какого-либо прогностического значения этих показателей. Возможно, что данная особенность морфологии бластов у больных ХММЛ указывает на отличие патоморфологии этого заболевания от остальных вариантов МДС.
Лечение МДС разработано недостаточно. Существует лишь один радикальный метод - трансплантация аллогенного костного мозга (В. Г. Савченко и соавт., 1996), но это часто невозможно в связи с пожилым возрастом больных, большинство из которых старше 60 лет. Остальные методы лечения являются паллиативными.
О. К. Гаврилов и О. В. Терентьева опубликовали в 1990 г. рабочую гипотезу возникновения и программу лечения МДС. Авторы считают, что наиболее активная безъядерная клетка - тромбоцит выполняет специфическую роль в кооперации онкогенов, формирующих лейкемизацию кроветворения. Важную роль в изменении клеточного метаболизма играет повышение гидрофильности мембран клеток, их проницаемости для кальция и натрия под воздействием ацетилхолина. Большое значение в механизме появления патологического клона клеток при МДС имеет торможение синтеза цАМФ и цитохрома изоформы "Л" Р-448 в клетках, а также интенсивная продукция тромбоксана А2. Определенную роль в развитии МДС играют гистамин (способствует активации тромбоцитов) и активация системы комплемента, что способствует высвобождению гистамина из тучных клеток.
Программа терапии МДС О.К.Гаврилова и О.В.Терентьевой включает следующие препараты:
- гепарин (инактивирует действие тромбоцитов) по 5000 ЕД 4 раза в день под кожу живота;
- ингибитор фосфодиэстеразы теоникол (уменьшает разрушение цАМФ и, таким образом, способствует его накоплению) - по 0,15 г. 3 раза в день;
- инактиватор гистамина - витамин U по 1 г. 3 раза в день;
- антагонист кальциевых каналов - циннаризин 0,025-0,05 г. 3 раза в день;
- антиоксиданты, препятствующие текучести клеточных мембран - витамин Е - по 1 капс. 2-3 раза в день;
- катализаторы, участвующие в обмене гистамина, метионина, цистеина, дофамина - витамин В6 - по 2 мл 5% р-ра внутримышечно 1 раз в день;
- ингибитор активации комплемента - витамин С - по 0,5 г. 3 раза в день;
- протектор витамина С - витамин Р (рутин ) - по 0,04 г. 3 раза в день:
- холинолитик апрофен - по 0,025 г. 4 раза в день.
На фоне такой терапии авторы получали длительную клинико-гематологическую ремиссию МДС. В случае глубокой анемизации показаны трансфузии эритроцитарной массы, при тромбоцитопенических кровотечениях - трансфузии тромбоконцентрата. Если гемотрансфузии проводятся больному систематически более 1 года, необходимо периодическое введение десферала по 2-3 г. в день подкожно в течение 5-6 дней для предупреждения гемосидероза. Остальные методы лечения (анаболические препараты, глюкокортикоиды, витамин В12, фолиевая кислота) неэффективны. При РАИБ и РАИБТ может применяться цитостатическая терапия, используемая при острых нелимфобластных лейкозах (особенно у лиц молодого возраста). Однако ремиссии наступают лишь в 30% случаев и непродолжительны (всего 5-6 месяцев).
Особое внимание уделяется лечению малыми дозами цитозара (20 мг 2 раза в день подкожно в течение 3 недель). Несмотря на применение малых доз, в процессе лечения нарастает цитопенический синдром, у 13% больных он сопряжен с развитием тяжелых инфекций, т. е. малые дозы цитозара могут индуцировать ремиссию посредством обычного цитостатического действия. Лечение малыми дозами цитозара при условии переносимости рекомендуется больным старше 50 лет в фазе трансформации в лейкоз, отдельные авторы допускают такое лечение при нелейкозных МДС. Рекомендуется лечение ретиноевой кислотой в дозе от 20 до 125 мг в сутки. Она эффективна у 1/3 больных МДС в латентной фазе, а также может вызвать редукцию бластов при лейкозной трансформации, причем эффект сохраняется несколько месяцев.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли гемопоэтических ростовых факторов - цитокинов в терапии МДС.
При исследовании применения эритропоэтина при МДС была идентифицирована группа больных без кольцевых сидеробластов, уровень терапевтического ответа у которых был не менее 50% независимо от концентрации эритропоэтина в сыворотке. С другой стороны, никакого терапевтического ответа не было выявлено у больных РА с кольцевыми сидеробластами и уровнем эритропоэтина в сыворотке большим или равным 200 ЕД/л.
Колониеобразуюшие факторы (КСФ) применяются с целью повышения количества нейтрофилов у больных с нейтропеническими состояниями. Два основных вопроса возникают в связи с использованием КСФ: обеспечивают ли они преимущества выживания или значительное снижение смертности от инфекций, а также не вызывает ли применение этих факторов увеличение частоты трансформации в острый лейкоз.
Получены предварительные результаты рандомизированного контролируемого клинического испытания, сравнивающего исследуемые группы. В группе, получающей терапию КСФ, отмечалось значительное повышение уровня лейкоцитов, что коррелировало со снижением числа серьезных инфекций в течение 90 дней лечения. В целом, хотя оптимальные группы больных, подлежащих терапии КСФ, еще окончательно не установлены, несомненно, что этот вид терапии является важным лечебным подходом в программном лечении МДС.
Интерлейкин-3. С тех пор, как в ходе 1-й фазы протоколов была продемонстрирована стимуляция интерлейкином-3 (ИЛ-3) многих ростков кроветворения, включая гранулоцитопоэз, тромбоцитопоэз и эритропоэз, ряд исследователей использовали этот цитокин у больных МДС, для которых цитопения часто является основной проблемой. Но побочные эффекты ИЛ-3 были значительны, особенно при терапии высокими дозами, и включали эозинофилию, гипертермию, боли в костях, миалгии и головную боль, что приводило к прекращению лечения у ряда больных.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) оказывает выраженное воздействие на мегакариоцитопоэз. У некоторых больных отмечалось транзиторное повышение тромбоцитов, у части - постоянное увеличение уровня тромбоцитов в течение 3-12 месяцев терапии. Общие проявления токсичности носили характер от умеренных до выраженных, при этом не отмечали какого либо повышения уровня лейкоцитов, наблюдалось некоторое усугубление степени анемии, однако без какого-либо влияния на потребности в трансфузиях.
Применение комбинаций цитокинов. Очень обнадеживающие результаты были получены при использовании комбинации транс-РК с КСФ, ЭП и витамином Е (РК - ретиноевая кислота, ЭП - эритропоэтин). Повышение количества нейтрофилов наблюдалось у 90% больных, эритрондного ростка - у 40% больных, тромбоцитов - у 30% больных. Имеются также данные, что последовательная терапия ИЛ-3 и ГМ-КСФ привела к повышению абсолютного уровня нейтрофилов в 77% случаев и тромбоцитов в 33 %.
Интерферон (ИФ). В целом при назначении ИФ у 20% пациентов отмечалось снижение потребности в трансфузиях или повышение гематологических показателей. В редких случаях была возможна стойкая нормализация показателей всех трех ростков кроветворения и количества бластов. Возможно, что комбинация альфа-ИФ с другими терапевтическими агентами увеличивает его лечебный потенциал, как это было показано при хроническом миелолейкозе (комбинация ИФ с малыми дозами цитозара).
Дальнейшие исследования в области применения ростовых факторов позволяет найти новые, еще неизученные возможности эффективного применения цитокинов при МДС.
Литература
1.Верхоев Г.Е. Применение гемопоэтических ростовых факторов - модификаторов биологического ответа при миелодиспластических синдромах //Гематология и трансфузиология. - 1997. - Љ 3.
2. Внутренние болезни: учебник в 2-х томах. Под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова. - 2-е изд., испр. и доп.- М.; ГЭОТАР-Медиа, 2006.
3. Клиническая онкогематология. - Под ред. М.А.Волковой. - Москва, 2001.
4. Ковалева Л.Г. "Острые лейкозы". М.: "Медицина", 1990.
5. Колосков А.В., Полякова Л.Е., Берензон Д.П. Морфологические особенности миелобластов и морфофункциональная характеристика мегакариоцитов у больных с миелодиспластическим синдромом //Гематология и трансфузиология. -1995. - Љ 6.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства в 2-х томах. 14-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО "Издательство Новая Волна": Издатель С.Б. Дивов, 2004.
7. Нурмухаметова Е. Миелодиспластические синдромы. //РМЖ. - 1998. - Т.6, N 11.
8. Романова А.Ф. Справочник по гематологии. - Ростов-на-Дону, "Феникс", 2000.
9. Руководство по гематологии. - Под ред. А.И.Воробьева. - Москва, 2003. - Т.2. - С. 131-196.
10. Справочник врача общей практики в 2-х томах. Под ред. А.И. Воробьева, М.: Эксмо, 2007, 960 с.
11. Справочник терапевта. - Под ред. Шулутко Б.И.- СПб., 2000 г.
12. Справочник Харрисона по внутренним болезням. - М., 2001.
13. Стефанкина Е.В. Новейший справочник лекарственных средств. - М.: ОЛМА - ПРЕСС, 2006, 960 с.
14. Турбина Н.С., Иншканова З.Г., Захарова А.В. О клинике и морфоцитохимической характеристике клеток при идиопатическом миелодиспластическом синдроме//Гематология и трансфузиология. -1995. - Љ 6.
15. Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П. Болезни системы крови. - Ташкент.: "Медицина", 1987. - 671 с.
16. Фармакология. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2001, 670 с.