Волгоградский государственный медицинский университет
Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В и С открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300-350 миллионов человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 миллионов. Следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.
Только в США зарегистрировано 4 млн. инфицированных вирусом гепатита С, из них ежегодно умирает 8-10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн. в Западной Европе), в России - от 3 до 4 млн. человек. Начиная с 1961 г., в США и Западной Европе ХВГ и циррозы печени (ЦП) как причина смерти поднялись с 10-го на 5-е место [1,2]. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости может утроиться.
В настоящее время известны гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SenV. Они имеют разные пути проникновения в организм, свое "клиническое лицо" и исходы [3].
В мире и в нашей стране ведущее место среди всех ХВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывным ростом заболеваемости и наиболее частым развитием ЦП и рака печени.
Лечение вирусных гепатитов - проблема трудная и неоднозначная. Имеющийся арсенал лекарственных средств базируется на гепатопротекторах, действие которых не является этиотропным, ряд из них имеют побочные эффекты и достаточно высокую стоимость. Этиотропная противовирусная терапия остается дорогой и малодоступной для большинства пациентов. Это делает актуальным поиск новых эффективных и недорогих средств для лечения ХВГ.
Начиная с 1970-80-х гг. ХХ века происходил поиск средств этиотропной терапии вирусных гепатитов [1,7,30,31].
Основные группы лекарственных препаратов, применяющиеся для лечения ХВГ
1. Интерфероны.
Интерфероны (ИФН) - группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом - активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом - усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.
К первому типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.
Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, получаемый по молекулярной технологии [27].
Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон А, Hoffmann la Roche, Швейцария), ИФН-α-2b (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия - PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис (Hoffmann la Roche, Швейцария) и Пегинтрон (Schering Plough, США). Пегасис - это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а Пегинтрон - препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].
Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции - HBeAg, DNA HBV; при HCV-инфекции - RNA HCV.
Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень АЛТ, АСТ (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [1,7,8,9,10].
Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.
Режим высоких доз - по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 6 мес.
Режим средних доз - по 5 млн МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 2-3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-12 мес.
Режим малых доз - по 3 млн МЕ в/м 3 раза в неделю в течение 3-6 мес.
Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8,9].
Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по: нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6,7,11,12].
На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1-2 неделе лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1,8,9].
Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7,9,12,14,15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.
С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами - возможность их использования при циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции проводятся более редко. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в неделю в течение 6-12 месяцев.
Публикации, отражающие эффективность Пегинтрона в сочетании с Ребетолом, говорят о высокой противовирусной активности этой комбинации в лечении ХВГ С. Еще более обнадеживают результаты, полученные при использовании препарата Пегасис [7].
В последние годы в лечении ХВГ привлекает внимание также отечественный препарат интерферона виферон.
Это комплексный препарат противовирусного и иммуномодулирующего действия. В состав препарата входят генно-инженерный интерферон-альфа-2, витамины Е и С, усиливающие противовирусный эффект и активизирующие систему интерферона.
Виферон стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает иммунорегуляторный индекс, повышает активность естественных киллерных клеток, приводит к возрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.
В комплексной терапии ХВГ В и С у взрослых назначают виферон по 1 млн МЕ или по 3 млн МЕ (по 1 суппозиторию утром и 1 суппозиторию вечером) через 12 часов трижды в неделю через день в течение 6-12 месяцев.
Если после достижения первичной ремиссии возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения вифероном продолжительностью 6 месяцев. При отсутствии ремиссии по окончании курса лечения дальнейшее применение препарата нецелесообразно.
Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии - одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, виферон + циклоферон) с целью предупреждения ускользания ремиссии.
2. Аналоги нуклеозидов.
Аналоги нуклеозидов - это группа средств, проявляющих активность в отношении генома вирусов гепатита.
Ламивудин (Зеффикс; Эпивир 3ТС, Glaxo Wellcome, Великобритания) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении HBV [1,18]. Лечение ламивудином показано больным с репликацией вируса гепатита В (наличие в крови НВеАg и ДНК HBV), при повышении активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и ЦП с сохраняющейся репликацией HBV [9,18]. Взрослым ламивудин назначается в дозе 100-300 мг в день в течение как минимум 12 недель.
Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe-Ag и появление anti-HВe, нормализация АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз по данным биопсии [18, 28].
Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1-5% больных [18].
Терапия ламивудином позволяет через 1-3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение года и более) применение ламивудина приводит к исчезновению из крови ДНК HBV с нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени у 65% больных [20]. У остальных 35% больных после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в крови вновь повышается.
При длительной терапии ламивудином развивается резистентный к препарату штамм вируса с мутациями в YMDD зоне [19], вероятность появления которого после 1 года терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения - 49% [18]. Больным ХВГ В с мутацией в YMDD зоне, резистентным к терапии ламивудином, дополнительно назначают адефовир, который способен ингибировать обратную транскриптазу мутировавшего вируса (только в комбинации с ламивудином). У больных ХВГ B с "мутировавшим" штаммом вируса испытываются комбинации с клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Все эти препараты также относятся к группе аналогов нуклеозидов [21].
Монотерапия ламивудином наиболее эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом ХВГ В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции требует комбинации ламивудина с ИФН [22].
Рибавирин (Копегус, Hoffmann la Roche, Швейцария; Рeбетол, Schering Plough, США; Веро-рибавирин, Россия) - аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Доза препарата составляет 800-1200 мг/сутки. Препарат принимается дважды в сутки внутрь в течение 12-48 недель. Среди его побочных эффектов - головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется только в комбинациии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, не ответивших на монотерапию ИФН и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14,15,23]. Схема комбинированного применения Интрона А в сочетании с Ребетолом в течение ряда лет являлась официально лицензированной схемой лечения ХВГ С [7]. Интрон А назначается в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 24 недель, Ребетол - в дозе 800-1200 мг/сутки per os в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV РNA, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным биопсии печени [1].
Комбинированная терапия Пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в сочетании с Ребетолом 800-1200 мг/сутки per os ежедневно в течение 6-12 месяцев является "золотым стандартом" в лечении ХВГ С [17]. У пролеченных по такой схеме пациентов устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2-го и 3-го генотипов он достигал 94%, а в группе с 1b-генотипом, распространенным в России, значительно возрастал и достигал 63% [16].
Адефовир относится к группе аналогов нуклеозидов, является аналогом АМФ. Лечение препаратом в дозе 10 мг в сутки приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg-сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основной группе, чем в группе плацебо. Препарат эффективен и в лечении HВeAg-негативных больных. Важным качеством адефовира является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов.
Препарат в последние годы проходит клиническую апробацию как в виде монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира еще нужно уточнить.
Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение ПЕГ-ИФН-α в течение года и комбинацию с ламивудином в течение 6 месяцев, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24-48 недель.
3. Индукторы интерферонов (интерфероногены).
Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным противовирусным и иммуномодулирующим, т.е. корригирующим нарушения системы иммунитета. Они представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех классов интерферонов: α, β и γ. Комбинированное применение с другими препаратами приводит к потенцированию их эффектов [24].
Индукторы интерферонов имеют определенные преимущества перед рекомбинантными ИФН-α:
- индукторы интерферонов не обладают антигенностью;
- рекомбинантные ИФН стимулируют цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма;
- некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
- рекомбинантные ИФН являются препаратами α-интерферона, что ограничивает их противовирусные свойства, т.к. как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
- индукторы интерферонов обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.
В настоящий момент в практическом здравоохранении применяется множество индукторов интерферона. Часть из них используется для лечения ХВГ [24].
Таблица
Индукторы интерферонов, применяющиеся для лечения ХВГ
Амиксин (Лэнсфарм, Россия) - наиболее известный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов a, b, g. Он наиболее полно сочетает в себе преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, клетках мозга. Препарат относительно токсичен. Однако у него отсутствуют мутагенный, тератогенный, канцерогенный эффекты, и он не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50-100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25]. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг, по 6 или 10 таблеток в упаковке.
Для лечения ХВГ В, С, В + С амиксин назначается по схеме: в первый день - 2 таблетки по 125 мг, затем через каждые 48 часов по 125 мг - начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения - по 125 мг 1 раз в неделю на 10-20 недель (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV - 40 таблеток) [25].
4. Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов.
Цитокины-интерлейкины. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активность Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.
Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.
Для лечения ХВГ B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2-5 раз в неделю на 4-6 месяцев, что ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень АЛТ вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].
Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека - ронколейкин, является полным аналогом ИЛ-2 и обладает тем же спектром активности. Для лечения ХВГ С ронколейкин вводят по 500 000 МЕ в/в капельно 2-3 раза в неделю в течение 8 недель. После курса монотерапии ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40 % пациентов [26].
Глицирризин - оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитоза и антителообразования. Применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такая адъювантная терапия потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV [1].
Производным глицирризиновой кислоты и противовирусным средством нового поколения является вуасид, который рекомендуют использовать при хронической HCV-инфекции (в тех случаях, когда имеются противопоказания к лечению ИФН, в частности при лечении вирусного гепатита С во время беременности). Кроме того, помимо противовирусного эффекта вуасид обладает иммуномодулирующим действием.
В ряде случаев при ХВГ С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата Фосфоглив, содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.
Амантадин - препарат, ранее применявшийся для лечения гриппа. Препарат использовался в качестве монотерапии при ХВГ С в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, более чем у 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы "тройной" терапии ХВГ С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) 200 мг/сут. Частота вирусологического ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60-70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [7].
Тимозин-α - ацетилированный полипептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В - это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Используется для лечения "дикого типа" (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6-12 месяцев. Более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1 мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3 млн ЕД в/м 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40-73% [1].
5. Применение лечебных вакцин.
Принципиально новым подходом в лечении ХВГ В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.
Эффективность первых двух типов вакцин оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Усиление иммунного ответа в этих случаях связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с гамма-интерфероном, интерлейкином-2).
Особый интерес представляют плазмидные ДНК-вакцины, которые ввводятся внутримышечно и индуцируют иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на мышах показана не только длительная персистенция антител к HВsAg, но и мощный Т-клеточный ответ со стороны как цитотоксических Т-лимфоцитов, так и Т-хелперов 1-го типа. После получения доказательств безопасности ДНК-вакцин планируется исследование их эффективности у больных HBV-инфекцией.
Мы располагаем личным опытом патогенетической терапии у 44 пациентов с ХВГ В и ХВГ С. Применявшиеся нами препараты ламивудин, циклоферон и неовир оказывали неплохой ближайший эффект (снижение маркеров цитолиза и холестаза после курса лечения в 72-73% случаев, элиминация вирусных маркеров из крови в 28-30% случаев). Вместе с тем, спустя 6 мес после окончания лечения вирусологические маркеры не определялись лишь у 12-15% больных, отмечалось рецидивирование активности патологического процесса.
По мнению профессора гепатологии Graham Foster (Лондонский университет), имеется группа "трудных пациентов", тяжело поддающихся терапии. К факторам, ухудшающим прогноз лечения, относят 1-й и 4-й генотипы ХВГ С, высокую исходную вирусную нагрузку.
У пациентов, инфицированных HCV с 1-м генотипом, комбинация Пегасиса и Копегуса (рибавирина) обеспечивает самый высокий показатель сероконверсии - 52%. В случае инфицирования ХВГ С с 4-м генотипом терапия, проводимая в течение 48 недель Пегасисом (180 мкг/неделю) и Копегусом (1000 или 1200 мг/день), дает возможность получить уровень сероконверсии, сопоставимый с таковым при 2-м и 3-м генотипах - около 80%. Статистически достоверно большее количество больных с высокой исходной вирусологической нагрузкой (>2 × 106 копий/мл), принимающих Пегасис + Копегус, продемонстрировало достижение сероконверсии по сравнению с пациентами, получающими простой ИФН альфа-2b + рибавирин (53% против 41%, р = 0,003).
APRICOT (AIDS PEGASYS Ribavirin International Coinfection Trial) - международное многоцентровое рандомизированное исследование, изучающее комбинированное применение Пегасиса и Копегуса у больных с ВИЧ+ВГС, продемонстрировало уровень эффективности, равный 40%, при длительности терапии 48 недель. Это самый высокий показатель по данной коинфекции, полученный в международном исследовании. Пегасис и Копегус - единственные препараты в мире, одобренные FDA для лечения пациентов с ВИЧ+ВГС.
Существует еще несколько перспективных направлений создания противовирусных препаратов. Интересным представляется появление соединений, блокирующих ферменты HCV - геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу. В процессе клинических испытаний находится генная терапия ХВГ В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами. Разработан также новый подход к лечению ХВГ С, когда в качестве объекта внешнего воздействия ("рибосомальные ножницы") выступает наиболее стабильная часть генома - Core-протеин. Результатом этого стало создание препарата гептозим [12,17].
Клинические испытания проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами.
Имеются сообщения ряда фирм об успешном исследовании соединений, в основе механизма действия которых лежит их способность ингибировать протеазную активность вирусного белка NS3 (VRT-21493, Ro-32-6167, Ro-32-6168 и др.) Получены данные о возможном применении беталейкина в терапии больных ХВГ C.
В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.
Литература
1. Недогода В.В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ6.- С. 3-16.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита // М.: "Гэотар Медицина", 1999. - С. 432.
3. Информационный бюллетень: "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы". - 2002. - Љ1 (14). - С. 19-21.
4. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантанта и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал. - 1995. - Љ6. - С. 26-30.
5. Иоанниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ8. - С. 3-6.
6. Материалы научно-практической конференции: "Гепатит С (Российский консенсус)". - М., - 2000.
7. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - Љ3. - С. 7-11.
8. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Љ5. - С. 61-67.
9. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Љ5. - С. 57-60.
10. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - Љ3. - С. 32-36.
11. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням: "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". - М., 1999.
12. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001.- Љ3. - С. 2-6.
13. Roti E., Minelly R. et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. - 1996. - November, vol. 101. - P. 482-487.
14. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Љ3. - С. 24-30.
15. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - Љ1. - С. 40-44.
16. Информационный бюллетень: "Вирусные гепатиты: достижения и перспективы" // 2001. - Љ3 (13). - С. 3-11.
17. ПегИнтрон (Пегинтерферон альфа-2b) // Монография о препарате. Шеринг-Плау, 2001.
18. Заболотняя Г.А., Петров В.А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ8. - С. 13-19.
19. Leung N.W.Y. Liver disease - significant improvement with lamivudine // Journal of Med. Virology. - 2000. - Љ61. - P. 380-385.
20. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W.Y. et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // New Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 339 (2). - P. 61-68.
21. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов Р.Р. Современные представления о хронической HBV-инфекции //Гепатология. - 2003. - Љ2. - С. 54-63.
22. Раков А.Л., Горбаков В.В., Хазанов А.И., Евтюхин И.Ю., Воробьев А.В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В // Гепатология. - 2003. - Љ2. - С. 48-52.
23. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов // Лечащий врач. - 2002. - Љ11. - С. 44-50.
24. Петров В.А., Заболотняя Г.А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций //Новые лекарства и новости фармакотерапии. - 2000. - Љ8. - С. 7-12.
25. Применение индуктора интерферонов амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Методические рекомендации. - М., - 1999.
26. Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 - ронколейкин как иммунокорректор в лечении гнойно-воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний и в профилактике вторичного иммунодефицита // Методические рекомендации. - М., 2001. - С. 23-24.
27. Фисенко В.П., Дрожжин А.П., Абидов М.Т. и др. Анализ наиболее перспективных исследований по созданию новых лекарственных средств. - НЦЭГКЛС, 2000. - 47 с.
28. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
29. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
30. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
31. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998; 29 (1): 45-52.
32. Shiffman ML. Management of hepatitis C //Clinical perspectives in gastroenterology 1998; 6-19.