232. Скворцов В.В., Юсупова А.М. К вопросу о диагностике и лечении острого коронарного синдрома (ОКС) //Медицинский алфавит. Больница. - 2010. - N 2. - С. 28-32.
К вопросу о диагностике и лечении острого коронарного синдрома (ОКС)
Д.м.н., доцент Скворцов В.В., Юсупова А.М.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВолГМУ
Согласно определению, приведенному в руководстве Американской Коллегии Кардиологов и Ассоциации Сердца (2000 г.), понятие "острые коронарные синдромы" (ОКС) включает любые группы симптомов, позволяющие подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС) [1].
Этиопатогенез ОКС
По клинико-морфологическим проявлениям ОКС имеет определённое сходство с непроникающим острым инфарктом миокарда, в связи с чем дифференциальная диагностика этих состояний оказывается затруднительной. К настоящему времени стало очевидным, что причины прогрессирующего течения ИБС обусловлены изменениями со стороны атеросклеротической бляшки, эндотелия и тромбоцитов. Наиболее важным механизмом развития острой коронарной недостаточности, включая НС, считают разрыв атеросклеротической бляшки в коронарной артерии с последующим образованием тромба и усилением тенденции к коронароспазму.
При патоморфологических исследованиях у 95% внезапно умерших больных ИБС обнаруживают надрывы атеросклеротической бляшки с наложением тромботических масс. Таким образом, патоморфологической основой НС является "осложнённая тромботическая атеросклеротическая бляшка". Риск разрыва в большей степени обусловлен не размером бляшки, а её составом. Чаще разрываются бляшки с рыхлым ядром, содержащим большое количество липидов, и тонким поверхностным слоем. В них обычно меньше коллагена и гладкомышечных клеток и больше макрофагов [1, 2].
Факторы, способствующие повреждению атеросклеротической бляшки, можно разделить на внешние и внутренние. К первым относятся: артериальная гипертензия, повышение симпатоадреналовой активности, вазоконстрикция, наличие градиента давления до и после стеноза, что наряду с периодами разгибания-сжатия в местах ветвления и изгибов сосудов приводит к ослаблению структуры бляшки, высокий уровень ЛПНП, триглицеридов, молекул фибриногена, фибронектина, фактора фон Виллебранда. Одним из факторов дестабилизации бляшки, в последнее время, считают её воспаление [2].
Полагают, что причиной воспалительной реакции может быть инфекция, вызванная хламидиями, геликобактером, вирусами. К внутренним факторам разрыва атеросклеротической бляшки относят преобладание липидного ядра, снижение количества ГМК и синтеза коллагена, активацию макрофагов. О значении других факторов в развитии НС говорит отсутствие разрывов бляшек у 40% лиц, умерших от острой коронарной недостаточности, и их наличие у 10-25% больных, умерших от причин, не связанных с заболеваниями сердца. В одних случаях тромб формируется на поверхности, т.е. располагается над разрывом (трещиной, дефектом) бляшки. Чаще он проникает внутрь бляшки, приводя к быстрому увеличению её размеров.
Тромбоз может развиваться внезапно или постепенно в течение нескольких дней и представляет собой динамичный процесс. Тромб может полностью закрывать просвет сосуда, приводя к развитию острого инфаркта миокарда, в других случаях наступает транзиторная окклюзия, в следующих вариантах тромб, выступая в просвет артерии, не вызывает её полной окклюзии, кровоток снижается, что будет сопровождаться клиникой НС. Тромбы как пристеночные, так и окклюзионные - динамичны, поэтому кровоток в соответствующем сосуде может повторно возобновляться и прекращаться в течение короткого времени. Непрочные тромбоцитарные тромбы могут быть источником микроэмболий дистальных участков коронарных сосудов, в соответствующих участках миокарда образуются некрозы. Наличие неокклюзирующих тромбов при коронароангиографии выявляется у 85% больных НС. Циркулирующие тромбоциты адгезируются в области поврежденного эндотелия, что приводит к освобождению мощных сосудистых и проагрегантных веществ, активации тромбоцитарных гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. Активированные рецепторы связывают ряд веществ, особенно фибриноген, что вызывает образование тромба. Вазоконстрикция возникает вследствие освобождения эндотелина-1 и нарушения секреции простациклина. Одновременно с тромбоцитарными активируются и плазменные факторы свёртывания крови [1, 6].
Классификация
Понятие "острый коронарный синдром", хотя и не включено в современную рабочую классификацию, имеет важное практическое значение, поскольку объединяет ряд вариантов ИБС (нестабильную стенокардию, мелкоочаговый и крупноочаговый ИМ), в большинстве случаев имеющих общую морфологическую основу - разрыв атеросклеротической бляшки и формирование тромба в КА, что подчеркивает возможность трансформации одной клинической формы заболевания (например, нестабильной стенокардии) в другую (ИМ или внезапную смерть) [3].
Диагностика
В течение многих лет диагноз ИМ, согласно рекомендациям ВОЗ (1979 г.), основывался на трех базисных постулатах:
- оценке клинической картины;
- данных ЭКГ-исследований;
- выявлении гиперферментемии.
Клинические проявления ОКС
Типичные Атипичные
Ангинозная боль в покое более 20 мин Разнохарактерные болевые ощущения в грудной клетке, возникающие в покое
Впервые возникшая стенокардия III ФК Боль в эпигастрии
Физикальное исследование больных с ОКС нередко не выявляет каких-либо отклонений от нормы. Его результаты важны не столько для диагностики ОКС, сколько для обнаружения признаков возможных осложнений ишемии миокарда, выявления заболеваний сердца неишемической природы и определения экстракардиальных причин жалоб больного [5].
ЭКГ диагностика острого коронарного синдрома
Изменения сегмента ST при ОКС
1. Элевация сегмента ST более или равная 0,1 mV - потенциальные кандидаты для срочной реперфузии
2. Динамика сегмента ST более или равная 0,05 mV - особенно на высоте боли - вероятный признак ишемии
3. Пациенты с депрессией сегмента SТ рассматриваются как больные с ИМ без элевации сегмента SТ или НС
У 25% больных без элевации сегмента ST и с повышением уровня КФК развивается Q-ИМ.
Изменения зубца Т
1. При ишемии миокарда или не Q-ИМ может наблюдаться инверсия зубца Т.
2. Глубокий (0,2 mV) отрицательный зубец Т, как правило, отражает острую ишемию.
Зубец Q
1. Появление зубца Q равного или более 0.04 с может указывать на ИМ.
2. Зубец Q в III отведении наблюдается в норме.
Отсутствие характерных изменений на ЭКГ не может являться поводом для исключения диагноза ОКС. От 1 до 6% таких пациентов имеют инфаркт миокарда без элевации сегмента ST и более 4% нестабильную стенокардию [3, 5, 11].
Диагноз ИМ считался достоверным только в том случае, если два из вышеозначенных критериев являлись бесспорными и однозначно трактуемыми.
Однако почти у половины больных с ИМ наблюдается безболевое начало заболевания или нетипичное проявление болевого синдрома и более чем у 40% пациентов отсутствуют четкие, однозначно интерпретируемые изменения ЭКГ. Третий диагностический признак ИМ - гиперферментемия таких традиционно определяемых сывороточных энзимов, как аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и креатинкиназа (КК) - высокочувствителен, но неспецифичен. Более диагностически специфичный тест - определение изофермента КК МВ. Но вследствие того, что КК МВ содержится не только в миокардиальных клетках, но и в скелетных мышцах, хотя и в относительно небольших количествах (3-5% от общей КК), тест не может рассматриваться как идеально специфичный маркер миокардиального повреждения [4].
Поэтому до последнего времени существовали серьезные проблемы в диагностике ИМ, особенно у больных ОКС без подъема сегмента ST. Они были во многом решены после того, как в миокардиальных клетках были идентифицированы абсолютно специфичные для этой ткани миокардиальные изоформы тропонина Т и тропонина I. После разработки в начале 1990-х гг. коммерческих тест-систем для определения уровня тропонинов (Тн) были проведены многочисленные исследования их диагностической значимости.
Классификация предусматривает разделение всех больных ОКС на две основные группы: а) со стойкой элевацией сегмента ST и б) без подъема сегмента ST.
Выявление повышенного уровня одного из Тн у больных первой группы с несомненностью подтверждает ЭКГ-диагноз ИМ. Вторая группа пациентов ОКС без подъема сегмента ST подразделяется на две категории: Тн-позитивных (со значениями концентрации Тн выше верхней границы "патологических" значений - "сut off") с диагнозом ИМ и Тн-негативных (со значением концентрации Тн ниже границы "патологических" значений - "сut off"), диагностируемых как НС. Предлагаемый алгоритм может рассматриваться как основополагающий в современной диагностике ИМ и дифференциальной диагностике ИМ и НС [4, 6].
С целью "ранней" диагностики ИМ рекомендуется использовать определение миоглобина (Мг) - белка скелетных и сердечных мышц с низким молекулярным весом (18,5 кДа). Концентрация Мг в крови больных ИМ начинает возрастать в первые 1-3 ч от начала ангинозного приступа, достигая пика к 6-8 ч заболевания. Поэтому оптимальной на сегодняшний день считается "двухмаркерная" лабораторная диагностика ИМ: определение высокочувствительного, но неспецифического для миокарда "раннего" показателя некроза - Мг и высокоспецифичного "позднего" маркера - тропонина [6, 12].
Оценка риска
В течение первых 8-12 часов после появления клинической симптоматики ОКС необходимо обеспечить сбор диагностической информации в объеме, достаточном для стратификации риска. Определение степени непосредственного риска смерти или развития ИМ принципиально важно для выбора лечебной тактики в отношении больного с ОКС без стойкого подъема сегмента ST [2].
Критерии высокого непосредственного риска смерти и развития ИМ:
1. Повторные эпизоды ишемии миокарда (повторяющиеся ангинозные приступы в сочетании и без сочетания с преходящей депрессией или подъемом сегмента ST).
2. Повышение содержания сердечных тропонинов (при невозможности определения их - МВ-КФК) в крови.
4. Пароксизмальные желудочковые нарушения ритма сердца (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).
5. Ранняя постинфарктная стенокардия.
Отсутствие вышеперечисленных признаков стратифицируется как низкий непосредственный риск смерти и развития ИМ. Пациентам с низким непосредственным риском смерти и развития ИМ рекомендуется выполнение стресс-теста спустя 3-5 дней спустя эпизода с симптоматикой ОКС, для больных с высоким риском - выполнение стресс теста не ранее 5-7 дней после стойкой стабилизации состояния.
Стресс-тест - тест с физической нагрузкой. Для пациентов, использование физической нагрузки на тредмиле или велоэргометре для которых не представляется возможным, - стрессэхокардиография.
Критерии высокого риска неблагоприятного исхода по результатам стресс-тестов:
1. Развитие ишемии миокарда при низкой толерантности к физической нагрузке;
3. Множественные стресс-индуцированные дефекты перфузии небольшого размера;
4. Выраженная дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 35%) в покое или при нагрузке;
5. Стабильный или стресс-индуцированный дефект перфузии в сочетании с дилатацией левого желудочка.
Пациентам, отнесенным к категории высокого риска по клиническим признакам, данным инструментальных и лабораторных тестов, а также больным с НС, перенесшим ранее коронарную баллонную ангиопластику (КБА) или коронарное шунтирование (КШ), показана коронарография. На результатах последней основывается выбор дальнейшей тактики лечения больного - в частности, оценка целесообразности выполнения и определение вида операции реваскуляризации миокарда. Больным с упорно рецидивирующим болевым синдромом и выраженной гемодинамической нестабильностью коронарографическое исследование рекомендуется проводить в максимально сжатые сроки после появления клинической симптоматики ОКС без предварительного проведения стресс-тестов [2, 7, 9].
Медикаментозное лечение
С учетом представлений о механизмах развития ОКС главным направлением их патогенетической терапии следует считать воздействие на систему свертывания крови. К средствам, влияющим на процесс тромбообразования, относятся три группы лекарственных препаратов: тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты.
Показанием к тромболитической терапии (ТЛТ) является ангинозная боль длительностью более 30 мин, сохраняющаяся, несмотря на прием нитроглицерина, в сочетании с элевацией сегмента ST на 1 мм и более не менее чем в 2-х смежных отведениях ЭКГ или появлением полной блокады левой ножки пучка Гиса. Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что ТЛТ, выполненная в первые 6 часов после появления клинической симптоматики развивающегося ИМ, уменьшает смертность в течение первого месяца после развития ИМ в среднем на 30%. Проведение ТЛТ в сроки 6-12 часов от момента возникновения ангинозной боли уменьшает смертность в среднем на 20% и считается допустимым при наличии клинических и ЭКГ признаков расширения зоны некроза миокарда. ТЛТ, выполненная позже 12 часов от момента развития ИМ, позитивного влияния на смертность не оказывает [8].
При отсутствии стойкой элевации сегмента ST, которая рассматривается как признак закупорки коронарной артерии фибринсодержащим тромбом, применение ТЛТ также нецелесообразно. Абсолютными противопоказаниями к ТЛТ являются геморрагический инсульт в анамнезе, ишемический инсульт или динамическое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего года, внутричерепная опухоль, активное внутреннее кровотечение, расслаивающая аневризма аорты.
Наиболее доступным для применения в практике и эффективным тромболитиком является стрептокиназа. Препарат вводится в периферическую вену -1,5 млн ME внутривенно в течение 30-60 мин.
Из соединений, относящихся к группе антикоагулянтов, в лечении больных с ОКС применяется главным образом нефракционированный гепарин (НФГ). В отличие от тромболитических средств, НФГ вводится не только больным со стойкой элевацией сегмента ST, но и пациентам с другими вариантами ОКС. Основными противопоказаниями к гепаринотерапии являются активное кровотечение и заболевания, сопровождающиеся высоким риском его возникновения.
Схема введения: 5000 ЕД внутривенно струйно, затем инфузия со скоростью 15-18 Ед/кг/час в течение 48 часов под контролем значения активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно поддерживаться на уровне в 2-2,5 раза выше исходного. После завершения инфузии возможно продолжение гепаринотерапии подкожно (в переднюю брюшную стенку) по 12500 Ед каждые 12 часов в течение 2-5 дней с постепенным снижением дозы [8, 10].
Целесообразность применения НФГ в сочетании с ТЛТ оспаривается. По данным исследования GISS1-2, лечение гепарином больных, получивших ТЛТ, не влияло на больничную летальность, но увеличивало количество тяжелых кровотечений. По данным исследования ISIS-3, к 35-м суткам от момента развития ИМ летальность в группах больных, получавших и не получавших гепарин, была одинаковой, в то время как число кровотечений на фоне гепаринотерапии возрастало [4].
Низкомолекулярные гепарины (клексан, фрагмин, фраксипарин) обладают рядом преимуществ по сравнению с НФГ. Эти препараты сильнее, чем НФГ, влияют на Ха-фактор, имеют большую продолжительность действия и более предсказуемый антикоагулянтный эффект, вводятся подкожно в фиксированной дозе, не требуя применения инфузионного насоса и лабораторного контроля. Результаты исследований FRIC, FRAXIS, TIMI 11В показали, что низкомолекулярные гепарины способны не хуже, чем НФГ, снижать риск развития ИМ и смерти у больных с НС и ИМ без зубца Q.
В исследовании ESSENCE были продемонстрированы клинические преимущества клексана перед НФГ, которые выражались в уменьшении риска развития суммы "коронарных событий" (смерть, ИМ, рецидив стенокардии) и частоты экстренных операций реваскуля-ризации миокарда. Препарат вводился по следующей схеме: 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов в течение 2-8 дней. Результаты исследований TIMI 11В (клексан) и FRISCII (фрагмин) позволяют предполагать, что более продолжительное применение низкомолекулярных ге-паринов может оказаться полезным для пациентов, готовящихся к операции реваскуляризации миокарда.
Наиболее широко применяемым в клинической практике антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (аспирин). Препарат показан при всех вариантах ОКС. Его применение отчетливо снижает риск смерти и развития ИМ. Так, по данным исследования ISIS II, в течение 35 суток после развития ИМ по сравнению с группой больных, получавших плацебо, летальность при лечении только аспирином снижалась на 23%, только стрептокиназой - на 25% и аспирином в сочетании со стрептокиназой - на 42% [4, 5, 10].
Начальная доза аспирина составляет 325 мг. Минимальная доза препарата, обеспечивающая уменьшение риска развития ИМ и смерти у больных с НС, составляет 75 мг/сут. При применении аспирина в дозе 75-325 мг/ сут риск осложнений терапии является относительно невысоким. В лечении больных с высоким риском развития желудочно-кишечных расстройств рекомендуется применять энтеросолюбильные формы ацетилсалициловой кислоты (аспирин-кардио, тромбо-АСС).
В случаях непереносимости ацетилсалициловой кислоты для лечения больных с ОКС применяется тиклопидин (тиклид) - по 250 мг/сут. В связи с тем, что антиагрегационный эффект тиклопидина развивается значительно медленнее, чем эффект ацетилсалициловой кислоты, в первые 2 суток терапии тиклопидин может применяться в дозе до 1000 мг/сут.
При индивидуальной непереносимости или развитии побочных эффектов терапии (аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства, нейтропения) тиклопидин может быть заменен на клопидогрель (плавикс) - 300 мг однократно, затем по 75 мг/сут.
С целью уменьшения ишемии миокарда в терапии ОКС применяются органические нитраты. На начальном этапе лечения препараты нитроглицерина (перлинганит, нирмин) и изосорбида-динитрата (изокет) вводятся внутривенно. Начальная скорость инфузии составляет 10 мкг/мин. Каждые 3-5 минут скорость введения увеличивают на 10 мкг/мин.
Выбор скорости инфузии и темпа ее увеличения определяется изменениями выраженности болевого синдрома и уровня артериального давления (АД). Не рекомендуется снижать систолическое АД более чем на 15% от исходного при нормотензии и на 25% при гипертензии. При достижении желаемого эффекта скорость инфузии стабилизируется, а затем постепенно снижается [2, 7].
После завершения внутривенного введения производные изосорбида-динитрата или изосорбида-5-мононитрата назначаются внутрь по асимметричной схеме с обеспечением "безнитратного" интервала.
Бета-адреноблокаторы рекомендуется применять у всех больных с ОКС при отсутствии противопоказаний, к которым относятся бронхиальная астма, тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность, брадикардия в покое менее 50 ударов в минуту, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада П-Ш степени, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса, выраженная артериальная гипотензия.
Начинать лечение предпочтительно с внутривенного введения бета-адреноблокаторов при постоянном мониторировании ЭКГ, после чего препараты назначаются внутрь. Продолжительное лечение бета-адреноблокаторами больных, перенесших ИМ с зубцом Q, позволяет уменьшить смертность на 20%, риск внезапной смерти на 34% и частоту нефатального ИМ на 27%
.Наиболее эффективными и безопасными считаются бета-1-селективные соединения без собственной симпатомиметической активности - в частности, метопролол, который применяется по следующей схеме. Внутривенно 5 мг за 1-2 минуты трижды с интервалами между инъекциями по 5 мин, затем внутрь по 25-50 мг каждые 6 часов. Индивидуальная доза бета-адреноблокаторов подбирается с учетом частоты сердечных сокращений, целевое значение которой составляет 50-60 в мин [3, 8].
При наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов в лечении больных с ОКС используются антагонисты кальция. Препараты данной группы подразделяются на три подкласса: производные дигидропиридина, бензотиазепина и фенилалкиламина, наиболее широко применяемыми представителями которых являются препараты первого поколения - нифедипин, дилтиазем и верапамил. Эти соединения различаются по выраженности вазодилатирующего действия, отрицательного инотропного и отрицательного дромотропного эффектов.
Мета-анализы результатов рандомизированных исследований выявили дозозависимое негативное влияние нифедипина короткого действия на риск смерти больных с НС и ИМ. В связи с этим короткодействующие производные дигидропиридина не рекомендуются для лечения больных с ОКС. Применение препаратов других подклассов - верапамила, по данным исследования DAVIT II, и дилтиазема, по данным исследований MDPIT и DRS, препятствует развитию повторного ИМ и смерти у больных, перенесших ИМ без патологического зубца Q. Рекомендуемые дозы препаратов составляют 180-360 мг/сут [10].
В ряде контролируемых исследований (GISSI-3, AIRE, SAVE, TRACE) доказано положительное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на выживаемость больных, перенесших ИМ, осложненный застойной сердечной недостаточностью. Обширный ИМ с патологическим зубцом Q считается показанием к применению ингибиторов АПФ даже при отсутствии клинических и эхокардиографических признаков дисфункции левого желудочка [3].
Начинать лечение ингибиторами АПФ рекомендуют как можно раньше, но после стабилизации гемодинамики. Стартовые дозы ингибиторов АПФ составляют: каптоприл - 25 мг/сут, эналаприл и лизиноприл - 2,5 мг/сут, периндоприл - 2 мг/сут. Увеличение дозы должно проводиться постепенно под контролем АД и функции почек.
Для защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждений, характерных для ОКС, применяются средства воздействия на метаболизм сердечной мышцы. К последним, в частности, относится экзогенный фосфокреатин (неотон), внутривенное введение которого следует начинать в первые часы после появления клинической симптоматики ОКС. Схема применения: 1-е сутки - 2-4 г струйно с последующей капельной инфузией 8-12 г в течение 2-х часов; 2-е сутки - по 4 г 2 раза в день; 3-й сутки - по 2 г 2 раза в день.
Традиционным способом улучшения метаболизма миокарда является инфузия глюкозо-инсулин-калиевой смеси, позитивное влияние которой на выживаемость больных ИМ в сочетании с сахарным диабетом была подтверждена в исследовании DIGAMI [3, 8].
Немедикаментозное лечение
Восстановление кровоснабжения ишемизированного участка миокарда у больных с ОКС при недостаточной эффективности фармакотерапии может быть достигнуто путем ЧТКА и аорто-коронарного шунтирование (АКШ). Выбор метода реваскуляризации миокарда осуществляется по результатам коронарной ангиографии, которая позволяет установить степень, протяженность локализацию стеноза коронарной артерии и количество пораженных сосудов [3].
2. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: "Издательство БИНОМ" 2003. - 856с., ил.
3. Целуйко В.И Диагностика острого коронарного синдрома [Электронный ресурс] Thrombolysis.org.ua. Харьковский городской центр тромболитической терапии. URL: http://www.thrombolysis.org.ua/education/clinical-lectures/acs-diagnosis.html..
4. Перепеч Н.Б. Современные подходы к диагностике и лечению острых коронарных синдромов // "Вестник аритмологии". - 2001. - N 21. С.84-88.
5. Информация для специалистов/ Острый коронарный синдром, стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда / Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома: значение определения тропонинов [Электронный ресурс] Медпортал Одессы. URL: http://medport.com.ua/page.php?id=388&pg=1
6. Кардиология. Под ред. Б. Гриффина и Э. Тополя. Пер. с англ. - М.: "Практика", 2008. -1248 с.
7. Джанашия П. Х., Шевченко Н. М., Богданова Е. Я. Карманный справочник кардиолога. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2006.- 352 с.: табл.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии [Электронный ресурс] Cardiosite.ru. Рекомендации по лечению.URL.: http://www.cardiosite.ru/recommendations/article.asp?id=6275
9. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов.: - М.: Мед. Лит., 2002. - 464 с.: ил.
10. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Т. 3, кн. 1. Лечение болезней сердца и сосудов: - М.: Мед. Лит., 2002. - 464 с: ил.
11. Сыркин А.Л. ЭКГ для врача общей практики.- М.: ОАО "Издательство " Медицина", 2007.- 176 с.: ил.
12. Литвинов А.В. Норма в медицинской практике: Справочное пособие. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. -144с.